{病毒株達人} 蕭傑恒
傳播鏈「偵探」 基因排序揪變種堵漏洞
彭麗芳 24/01/2021
第四波疫情在擠迫社區爆發蔓延，政府破天荒圍封油麻地加緊推行檢測措施。經過SARS一疫，香港樓宇及城市規劃在防疫與公共衛生上仍然千瘡百孔，惟在病毒基因研究方面叫人刮目相看。
截至23日凌晨零時，全港累計10,010宗新冠病毒確診及疑似個案，年來一直全力監測香港新冠病毒傳播路徑的香港理工大學醫療科技及資訊學系副教授蕭傑恒，其10人團隊至今已為1000個樣本做基因排序，成功促使政府在第三、四波疫情堵塞海員免檢安排和旅客隔離酒店的防疫漏洞。他百忙中接受訪問講解病毒追蹤的最新發現，透露第四波疫情在香港流行的病毒株變化不大，不似英國和南非等地頻現變種，相信疫苗效用將比其他國家高。然而，香港必須提升應對堵截輸入個案的能力才可以守好這一個城池，在多番補漏之下，政府現階段的預防輸入政策奏效，只要能遏制今波疫情，香港人應該迎來一段太平時間。
/1/ 為醫院確診者找源頭
「喂Eddie，威爾斯好緊急，他們5分鐘就到理大噴水池位，拿了4隻strains（病毒株）給我們做緊急sequencing（基因排序），我現在行不開，你代我過去吧。手套不用。你將它們放在攝氏負80度（冷藏庫）就得。」蕭傑恒掛上電話後舒一口氣：「呼，安樂了。」訪問繼續。
病毒株是公立醫院染疫醫護的病毒樣本，第四波疫情波及醫護，聯合醫院、瑪嘉烈醫院在兩個月內相繼爆發小規模疫情，訪問當日最新個案是北區醫院一名被派調到深切治療部的內科醫生在本月17日初步確診，其護士妻子及後亦確診，正在威爾斯醫院留醫。蕭傑恒說踏入2021年，他們集中為醫院內確診個案做基因排序，找尋病毒傳播源頭，好等院方第一時間知道到底醫護是院內感染抑或經社區感染。現時他已知部分醫院的傳播源頭結果，但有待醫管局對外公布。
他透露，第四波疫情爆發至今約四個月，及至最近染疫醫護或其他病人的病毒樣本，其中檢出的新冠病毒基因大致相同，源頭均是去年10月初出現、從印度和尼泊爾輸入個案的GH型病毒株，只有部分病人的病毒基因出現多一至兩個突變。至於最近爆疫嚴重的油尖旺區，蕭傑恒暫時未有人手進行基因排序，但他估計都是同一隻GH病毒株，相信源頭是該區居住了不少南亞裔工人，和早前曾出現確診個案的中九龍幹線隧道地盤及將藍隧道地盤群組有關。
料第四波至今仍同一病毒株
疫情至今大約一年，香港曾經出現過10種不同的病毒株，由最初在武漢華南海鮮市場出現的新冠病毒原型L型（野生型），變種成S型和O型（其他型），並由華南海鮮市場傳遍中國各地。這三種病毒株都曾經在香港出現，香港第一宗死亡個案（第13號個案）便是L型。但在本地第一波疫情中傳播最廣泛的是Ｏ型，包括長康邨、火鍋群組和佛堂群組。隨着病毒傳播，累積多次突變後，佛堂群組由早期確診的Ｏ型演變成後期個案的V型。
去年2月歐洲新冠病毒株G型被發現帶有D614G突變，由於G型傳播力較L型原型高出最少十倍，引致歐美地區去年3至4月疫情大爆發。而香港於去年3月爆發的第二波疫情，亦是緣起於大量歐美回港旅客和留學生傳入社區，當時的愉景灣婚禮群組和埃及團都有分離出Ｇ型病毒株。
蕭傑恒形容G型是全球新冠疫情大爆發的其中一個關鍵轉變，因其傳播速度快，成為病毒至今在全球傳播中最主流的病毒株。及至香港第三波疫情出現的GR型病毒株（海員、水泉澳、慈雲山、港泰護老院群組）、第四波的GH型病毒株（梅窩住宿假期、歌舞群組），乃至現於英國和南非出現的變種都是建基於G型再累積突變。
/2/ S蛋白突變或削弱疫苗
當傳出傳播率比原病毒株GR或GH再高七成的英國變種病毒突變株B.1.1.7，全球聞風喪膽，蕭傑恒解釋，其實病毒突變在病毒複製過程中必然出現，新冠病毒變種速度已經算慢。徇眾要求，他受訪前一晚徹夜趕工完成了技術圖（見圖）：「因為香港不同的party（持份者）都叫我畫幅圖顯示一下病毒株的突變分佈，圖中就是香港第四波、英國和南非變種三種病毒株。」
事到如今，大家可能都可說出新冠病毒屬於RNA病毒，由蛋白質加核酸而成的簡單結構。攤開病毒基因，是近3萬粒核酸形成的基因組，人類基因有如一環扣一環的數目字「8」，而病毒基因則是一條過。蕭傑恒解釋每次病毒進行複製，都有可能出現突變，突變的出現率是隨機性的。突變不一定令到病毒更「惡毒」，可能出現以下三種情况：
一）只是基因變異，沒造成蛋白質，即胺基酸變異，對病毒功能無影響，又稱沉默突變（silent mutation），最常見；
二）造成胺基酸變異，可能導致病毒功能大轉變，例如上文提到的D614G突變；
三）最後則是造成胺基酸變異，卻令到病毒變弱。
研究至今顯示，相對流感病毒，新冠病毒的變異速度較慢。香港第四波疫情中肆虐的病毒株中，只有18個位置和最初的武漢原型L型不同（圖中紅色柱標示變異），「18個變異除以3萬個核酸，不是變得太多，第三波疫情亦都是差不多十幾個突變」。既然我們早就見證過病毒多次突變，為何要特別擔心今次的英國變種？理由是3萬粒核酸的基因組中，可劃分為10個部位（ORF1至10），每個部位有不同功能，例如ORF1是用作複製病毒核酸的酵素部分，已經佔了整條基因組的三分之二長度（圖為標示突變位置故不合比例），而人們最常提起的則是S（ORF2），即刺突蛋白，「S亦即是病毒黏住人體細胞的地方，或者倒轉說是當人體打完疫苗後產生抗體，會打它（病毒）的位置，所以S的突變就變得好重要」。
香港第四波GH型病毒株的突變位置集中在ORF1位置，S位置就只有D614G突變，再加多兩個沉默突變，而英國變種病毒則在S部分亦有為數不少的突變，「人們現在更加擔心的是南非變種，因為突變的位置全部集中在S的頭部分，即是和人體細胞接觸的位置，所以專家都擔心南非變種，會不會令將來有疫苗都無法打倒它？要拭目以待才知道」。
蕭說疫苗的成效亦視乎刺突蛋白，因為疫苗原理是希望製造一種帶有不具傳染力的病毒蛋白，令人體認得這種病毒，產生抗體，當病毒日後再出現時殺死病毒，「但人體好得意，見到病毒的樣子就會做個剛好相反樣子的抗體去打它，因此是和形狀有關係。當出現變種，刺突蛋白和原本疫苗做出來的模樣不同，抗體可能不認得它，或不是完美match到，削弱效能」。但好消息是新冠病毒變異速度並非如想像中快，而且就算出現突變，暫時形狀的轉變仍小，相信疫苗不會完全失效。相比其他國家，香港的新冠病毒穩定許多，從第三、四波疫情的病人病毒基因排序可見，病毒株大致相同。
港病毒變化小保效用
不過，他相信現在大家主要擔心的並非疫苗能否防禦病毒，而是注射的副作用，「無論是將載有病毒的腺病毒（牛津-阿斯利康疫苗）或滅活病毒（科興疫苗）帶進人體，或是mRNA（輝瑞疫苗）利用自己身體製造病毒蛋白，都難以確定會否產生很大的副作用。因為一般疫苗由研究到臨牀使用要經很多年的研究，但現在將所有過程集中在一年內完成」。
他個人從科學角度而言，會想嘗試注射輝瑞的mRNA疫苗，因為屬於新科技，理論上長遠保護效能高一些。「但不知道是否真的有得揀，之前好像有好多選擇，後來輝瑞又多不太好的消息，科興研究報告又未出，又說59歲以上就不好注射，其實這樣好奇怪。因為疫苗目的是想保護最高危族群，今次就是老人家嘛。」
傳播中的病毒株穩定的好處是可保疫苗效用。不好處是由於第四波疫情中病人的病毒排列基因幾乎一樣，導致難以追查誰是零號病人，從而找出防疫漏洞並堵塞缺口。而之前首三波疫情，蕭傑恒和團隊總能夠透過基因排序，指出整個新冠病毒在社區群組中的散播路徑。
/3/ 病毒基因變穩源頭難尋
蕭傑恒回想去年1月底，歷經反修例風波的理大校園尚未完全開放，他已返回學校「揼電腦」，開始籌組病毒基因排序團隊。第一波疫情約有100宗確診，他們為其中50個樣本進行基因排序。4月中他召開記者會發表研究結果，確定北角福慧精舍佛堂群組的零號病人是帶有Ｏ型病毒的佛堂男住持（第102宗個案），佛堂群組共19人染疫。他又發現第一波的火鍋群組和麻將家族雖然不認識彼此，但兩組病毒基因和當時其他港島東的個案，病毒基因完全一樣，可能受到社區同一條傳播鏈感染。
要數最有成功感的，是在第三波時他們發現海員和機組人員的病毒基因與本地主要傳播鏈幾乎一樣，得知因為6月時政策容許海員毋須強制檢疫的漏洞造成，促使政府收緊海員必須留深喉樣本檢測的政策。第四波之初，10月9日他們第一次見到基因排序結果和第三波病毒基因不同，馬上追查到9月尾有數日有近30宗輸入個案，就聯絡不同醫院索取輸入個案樣本做基因排序，發現尼泊爾和印度個案跟手上的10月個案好相似，相信就是來源，掌握到防疫漏洞在於旅客能夠隨意找尋酒店隔離，促使食衛局設立指定檢疫酒店。
不過，他沮喪地說第三、四波仍然有好多個案無法確定零號病人，因為病毒基因穩定下來，「例如跳舞群組個個都一樣的病毒基因，可能有人多一兩粒突變，你就知道他一定不是源頭，因為病毒繁殖才會有突變。但有好多人都好像是源頭，只能回頭看發病時間，但發病時間因人而異，我自己都覺得好像不太幫到手」。
嘆港效率慢 盼組排序聯盟
如上所述，團隊現在主要集中為醫院個案做基因排序及外國變種病毒分析，因為當社區感染個案太多，樣本排序要做得夠多才能看清有關社區傳播途徑，然而他們的團隊只有10人，實在應接不暇。因此他好希望全港在搞同樣事情的人力資源可組成基因排序聯盟，譬如港大微生物學系或是港大公共衛生學院教授潘烈文之下都各有團隊，不同團隊都不時重複排序相同基因樣本，浪費資源。他說，其他國家通常由政府統籌，英國和澳洲做得很好，澳洲已經有六成個案完成排序，香港相對來說慢得多。
回看過去每一波疫情都是由輸入個案引起，第一波主要是高鐵和內地口岸，第二至四波則是機場，當第四波疫情仍在社區蔓延之際，防止外國變種病毒在此時流入社區是當務之急。他們留意到近日除英國回港人士外，法國或者菲律賓回港個案都帶着英國新變種病毒，「即是無一個地方回來是沒有可能帶有新病毒的」，因此他強烈建議機場添加病毒基因排序機器。一部小型的排序機器現時成本只是1000美元（約7750港元），3至4小時即可以初步確診是否新變種病毒，有助分辨採用不同的醫院隔離措施。
去年3月底訪問蕭偉恒，正值第二波確診數字開始爆升，那時焦點是本港醫務化驗師做新冠病毒檢測的難度與能力，萬料不到他後來如像化身偵探逐條揪出傳播鏈，蕭傑恒坦言，4年醫務化驗師課程只是止步於驗出病毒結果是陰是陽，事實上，基因排序是在近十多年才普及，即使2003年SARS時都因為成本昂貴，基於科技限制，要花兩星期才能完成樣本排列。因此那時人人問病毒從何而來時，都仍然要等待超過一個月時間，才在港大微生物系從很多野生動物如蝙蝠、野味的原型病毒作比對過後，才知道源自蝙蝠。
當一種新病毒出現，要由零去做排序非常困難，但後續的基因排序在技術上則不難，主要靠機器進行，不過機器完成每次排序都會得出多達170至200GB的數據，這時便得靠化驗師分析個案，為數據賦予意義。
蕭偉恒直言最初做化驗師是因為高考失手，JUPAS派他入讀理大生物醫學高級文憑，後來卻發現自己很喜歡。又因為SARS當年學校停課，有時間好好讀書，後來順利升上學士，更以一級榮譽畢業。不過，對他影響最深的不是SARS，反而是在醫院實習時很多人都叫他轉行，說化驗是夕陽工業。因為SARS後醫管局削減開支，他畢業當年醫管局完全無作招聘，所有人都要投身私家化驗所工作，「我當時算是好好運，找到全班最高薪的工作，月薪7000元，亦因為人工低，所以後來去讀博士。反而現在畢業的話，我會去醫院做，一個新的畢業生已經三萬幾四萬元月薪。但亦都是因為這樣，驅使我走PhD這條路」。
「畢業時找不到工我都沒打算轉行，因為當時好不相信這行沒前途。我覺得無理由，我們做的事是如此特別，學你話齋，我當時真的覺得自己的行業像偵探，因為我們叫病理學嘛。」
「一個人病，後面總有個原理和原因，是我們去找出個原因來。我自己好相信只要你是讀得最好那個，或者你想到一些別人想不到的事，無論個行業幾窄都好，你都會變成一個之後在這一行有人識得你的人，亦都好令我好立心要在這一行發展……」
「就是好想提升化驗師在醫療界的位置。」
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